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Lasix online

In diesem Jahr hat GPT-3, ein großes Sprachmodell, das text lasix online verstehen, auf Fragen reagieren und neue schreibbeispiele generieren kann, die Aufmerksamkeit der internationalen Medien auf sich https://www.asbbs.de/was-kostet-lasix/ gezogen. Das Modell, veröffentlicht von OpenAI, eine in Kalifornien ansässige gemeinnützige Organisation, die Allzweck-Systeme für künstliche Intelligenz baut, hat eine beeindruckende Fähigkeit, menschliches schreiben nachzuahmen, aber ebenso bemerkenswert ist seine massive Größe., Um es zu erstellen, sammelten die Forscher 175 Milliarden Parameter (eine Art Recheneinheit) und mehr als 45 Terabyte text aus Common Crawl, Reddit, Wikipedia und anderen Quellen und trainierten es dann in einem Prozess, der Hunderte von Verarbeitungseinheiten für Tausende von Stunden besetzte. GPT-3 zeigt einen lasix online breiteren trend in der künstlichen Intelligenz. Deep learning, das in den letzten Jahren zur dominierenden Technik für die Erstellung neuer AIs geworden ist, nutzt enorme Datenmengen und Rechenleistung, um komplexe, genaue Modelle zu erstellen., Diese Ressourcen sind für Forscher in großen Unternehmen und elite-Universitäten zugänglicher. Eine Studie der Western University legt nahe, dass es in lasix online der KI zu einer "entdemokratisierung" gekommen ist.

Die Zahl der Forscher, die zu innovativen Entwicklungen beitragen können, nimmt ab. Dies verengt den pool von Menschen, die in der Lage sind, die Forschungsrichtungen für diese zentrale Technologie zu definieren, die soziale Auswirkungen hat. Es kann sogar zu einigen der ethischen Herausforderungen beitragen, vor denen die KI-Entwicklung steht, einschließlich datenschutzinvasion, lasix online Voreingenommenheit und den Umweltauswirkungen großer Modelle., Um diese Probleme zu bekämpfen, versuchen Forscher herauszufinden, wie man mehr mit weniger macht. Ein solcher jüngsten Fortschritt heißt “less than oneâ€â € " shot learning (LO-shot learning), entwickelt von Ilia Sucholutsky und Matthias Schonlau von der University of Waterloo.[Office1] [RK2] das Prinzip hinter LO-shot learning ist, dass es für eine KI möglich sein sollte, Objekte in der Welt kennenzulernen, ohne von jedem ein Beispiel zu erhalten. Dies war eine große Hürde für zeitgenössische KI-Systeme, für die Häufig Tausende von Beispielen erforderlich sind, um Objekte unterscheiden zu können., lasix online Menschen hingegen können oft von vorhandenen Beispielen abstrahieren, um neue, noch nie gesehene Gegenstände zu erkennen.

Wenn beispielsweise verschiedene Formen gezeigt werden, kann ein Kind leicht zwischen den Beispielen unterscheiden und die Beziehungen zwischen dem, was Ihnen gezeigt wurde, und neuen Formen erkennen. Das team führte diese Art des Lernens zuerst durch einen Prozess namens soft distillation ein., Eine Bilddatenbank, die vom Nationalen Institut für Standards und Technologie namens MNIST verwaltet wird und 60.000 Beispiele für geschriebene lasix online Ziffern von 0 bis 9 enthält, wurde auf fünf Bilder destilliert, die Merkmale der verschiedenen zahlen vermischten. Nachdem nur diese fünf Beispiele gezeigt wurden, konnte das System der University of Waterloo 92 Prozent der verbleibenden Bilder in der Datenbank genau klassifizieren., In Ihrem neuesten Artikel hat das team dieses Prinzip erweitert, um zu zeigen, dass AIs theoretisch anhand eines kleinen Datensatzes von sogar zwei Beispielen lernen kann, Tausende von Objekten zu unterscheiden. Dies ist eine große Verbesserung gegenüber herkömmlichen deep-learning-Systemen, bei denen die Nachfrage nach Daten exponentiell wächst und mehr Objekte unterschieden werden müssen. Derzeit LO-shot’s kleine Datensätze müssen sorgfältig entwickelt WERDEN, um die Eigenschaften der verschiedenen Klassen von Objekten zu destillieren., Aber Sucholutsky versucht, diese Arbeit weiterzuentwickeln, indem er die Beziehungen zwischen lasix online Objekten betrachtet, die bereits in vorhandenen kleinen Datensätzen erfasst wurden.

AIs mit wesentlich weniger Daten lernen zu lassen, ist aus mehreren Gründen wichtig. Erstens kapselt es den tatsächlichen Lernprozess besser ein, lasix online indem es das system zwingt, sich auf Klassen zu verallgemeinern, die es nicht gesehen hat. Durch den Aufbau von Abstraktionen, die die Beziehungen zwischen Objekten erfassen, reduziert diese Technik auch das Potenzial für Verzerrungen., Derzeit fallen deep-learning-Systeme der Voreingenommenheit zum Opfer, die sich aus irrelevanten Merkmalen in den Daten ergibt, die Sie zum trainieren verwenden. Ein bekanntes Beispiel für dieses problem ist, dass AI Hunde als Wölfe klassifiziert, lasix online wenn Bilder von Hunden in einer verschneiten environmentâ€gezeigt, weil die meisten Bilder von Wölfen Sie in der Nähe von Schnee verfügen. Die Möglichkeit, sich auf relevante Aspekte des Bildes einzulassen, würde helfen, diese Fehler zu vermeiden.

Die Reduzierung des datenbedarfs macht diese Systeme daher weniger anfällig für diese Art von Voreingenommenheit. Je weniger umfangreich die Daten sind, die man verwenden muss, desto weniger Anreiz besteht, Menschen zu überwachen, um bessere algorithmen zu erstellen., Zum Beispiel haben weiche destillationstechniken bereits die medizinische KI-Forschung beeinflusst, die Ihre Modelle mit lasix online sensiblen Gesundheitsinformationen trainiert. In einem kürzlich erschienenen Artikel verwendeten die Forscher weiche Destillation in diagnostischen Röntgenbildern, die auf einem kleinen, datenschutzschonenden Datensatz basierten. Schließlich hilft AIs, mit weniger Daten zu lernen, das Feld der lasix online künstlichen Intelligenz zu demokratisieren. Mit kleineren AIs kann die Wissenschaft relevant bleiben und das Risiko vermeiden, dass Professoren von der Industrie gejagt werden., LO-shot learning senkt nicht nur die Eintrittsbarrieren, indem es die Schulungskosten senkt und den Datenbedarf senkt, SONDERN bietet auch mehr Flexibilität für Benutzer, um neue Datensätze zu erstellen und mit neuen Ansätzen zu Experimentieren.

Durch die Reduzierung des Zeitaufwands für Daten-und architekturingenieurwesen können Forscher, die KI nutzen möchten, mehr Zeit damit verbringen, sich auf die praktischen Probleme zu konzentrieren, die Sie lösen möchten.1971 Antievolution lasix online Evolves â € œIn den letzten Monaten die Lehre der evolution unter Beschuss in einer Reihe von Staaten gekommen., Die Wiederbelebung des Fundamentalismus in der Biologie nimmt eine etwas neue form an. Der Schwerpunkt liegt auf der opposition gegen aktuelle Theorien über den Ursprung des Lebens und die Artenvielfalt nicht von Theologen, sondern von Wissenschaftlern. Die Bewegung wird von der Creation Research Society geleitet, deren Mitglieder vor staatlichen bildungsausschüssen und lehrbuchkomitees in Kalifornien, Texas, Arkansas und Tennessee erschienen sind. Das credo der Gesellschaft sagt, dass es â€zum vollen glauben an die Biblische Schöpfungsgeschichte und frühe histori’ verpflichtet ist und dass Ihr Ziel â€die Neuausrichtung der Wissenschaft auf der Grundlage Theistischer schöpfungskonzepte ist.,’†™ lasix online Joy of Pulsars “der Ursprung des Energieeintrags in den Krabbennebel war ein Rätsel gewesen, das lange Lösungsversuche trotzt hatte. Unter den verschiedenen betrachteten Möglichkeiten hatten John Archibald Wheeler in Princeton in 1966 und Franco Pacini in Cornell in 1967 unabhängig voneinander die scheinbar weit hergeholte Idee aufgestellt, dass ein rotierender Neutronenstern die Energiequelle sein könnte., Nun, nach der Tatsache, ist es möglich, die Beobachtungen des Krabbennebels und seines Pulsars (NP0531) zu verwenden, um das problem umzukehren und zu zeigen, dass, wenn der pulsar ein rotierender Stern ist, er die Masse und den radius eines Neutronensterns haben muss.

Mit anderen Worten, auch ohne die in den letzten 40 Jahren entwickelte Theorie kann behauptet lasix online werden, dass Sterne von ungefähr einer Sonnenmasse und Radien in der Größenordnung von 10 Kilometern existieren müssen, da der pulsar im Krabbennebel ein solcher Stern ist. € " Jeremiah P. Ostriker” 1921 LKW-Transport “This ist die lasix online ära des Kraftfahrzeugs., Gestern war es die Eisenbahn. Davor war es der bühnenwagen. Und noch weiter hinten war es der Kanal.

Der Kraftwagen, und damit meinen wir den modernen autobahntransport, ist lasix online zur Geltung gekommen. Sie hat Ihr leistungsgebiet definiert und sich darin etabliert. Im Bereich des kurzstreckentransports ist der Kraftwagen das Letzte Wort in Sachen lasix online Effizienz. Der Einsatz des Kraftfahrzeugs sowohl im Personen-als auch im Güterverkehr ist nach Ansicht der führenden kraftfahrzeugbehörden des Landes insgesamt ein wirtschaftliches Angebot., Wenn dies der Fall ist, gibt es keine Rechtfertigung dafür, die Nutzung der Autobahn durch dieses Fahrzeug gesetzlich einzuschränken.†œ Connecting Coast to Coast “The Längste Landlinie in den Vereinigten Staaten wurde vor kurzem von der Western Union Telegraph Company für die öffentlichkeit geöffnet, die direkte Kommunikation zwischen New York und Seattle geben. Vier Nachrichten gleichzeitig kann jeder Weg über den lasix online einzelnen kupferstrang gesendet werden.” 1871 Thomas Henry Huxley “Although Dr.

Huxley ist tief gelernt, in natural history, er hat auch noch Zeit für die Allgemeinen literarischen Kultur, und ist ein Freund der Poesie, Fiktion und feines schreiben., Es ist diese Breite Kultur, die ihm in seinen kontroversen Schriften eine solche Kraft verleiht. Er scheint nichts besseres zu mögen als ein regelmäßiges treffen mit einigen Mitgliedern der Wissenschaftler der alten Schule, und er wurde manchmal beschuldigt, einen streitsüchtigen und erbitterten Geist gezeigt zu haben. Einmal fragte Samuel Wilberforce, Bischof lasix online von Oxford, blandly ihn in Anwesenheit eines großen Publikums. €ist der Gelehrte Herr wirklich bereit, es in die Welt gehen zu lassen, dass er sich von einem Affen abstammen glaubt?. ,’ Professor Huxley stieg auf und antwortete in seiner ruhigen Art und Weise, â€, Ob ich von einem respektablen Affen abstammen sollte, oder von einem Bischof der englischen Kirche, der sein Gehirn nicht lasix online besser nutzen kann, als die Wissenschaft zu verspotten und seine kultivierenden falsch darzustellen, würde ich sicherlich den Affen wählen!.

Kamele in Nevada auf einer ranch am Carson river ist eine Herde von sechsundzwanzig Kamelen zu sehen, von denen alle bis auf zwei in diesem Staat geboren und aufgewachsen sind. Das Kamel soll nun an Nevada gewöhnt sein., Die ranch, auf der Sie gehalten werden, ist im Extremfall sandig und steril, aber die Tiere schlemmen und werden Fett auf so stacheligen Sträuchern und bitterem Unkraut, wie es kein anderes lasix online Tier berühren würde. Wenn Sie sich selbst überlassen bleiben, ist es Ihre große Freude, nachdem Sie sich mit dem groben Kraut der Wüste gefüllt haben, im heißen sand zu liegen und zu Rollen. Sie werden zum Verpacken von Salz in die Mühlen am Fluss verwendet,von den Sümpfen in den Wüsten, etwa 60 Meilen nach Osten. Einige der Tiere lasix online packen leicht 1.100 Pfund.,Jahrhundert der tödliche Parasit, der für malaria verantwortlich ist, entdeckt wurde, führen Wissenschaft und Globale Gesundheitsexperten einen heftigen Sisyphus-Kampf gegen die Krankheit, die er verursacht.

Menschen haben ein arsenal von toolsâ € gebracht "Netze, Schnelltests, medicationâ€" gegen die Moskito-übertragenen Parasiten zu tragen, die cannily mutiert resistent gegen medikamentöse Behandlungen zu werden. WEA€™re halten lasix online unsere eigenen. Globale Malaria Todesfälle sank auf 409.000 im Jahr 2019, im Vergleich zu 585.000 im Jahr 2010,und eine Reihe von Ländern haben es ganz beseitigt oder sind am Rande davon., Mehr als 90 Prozent der Todesfälle ereignen sich jedoch in Afrika, und es besteht die Gefahr, dass der Fortschritt wieder rückgängig gemacht werden könnte. Forscher in Ruanda identifizierten einen lasix online Stamm des Malariaparasiten P. Falciparum mit Mutationen an einem als K13 bekannten gen, das eine Resistenz gegen artemisinin ermöglicht, die Grundlage für artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACTs), die am häufigsten verwendeten malariabehandlungen.

Während ACTs noch funktionieren, könnte ein geschwächtes Behandlungsschema zu mehr Todesfällen auf dem Kontinent, einer verstärkten Ausbreitung der Resistenz selbst und einem Vertrauensverlust in die malariabehandlung führen., Wir müssen jetzt handeln, um die überwachung und überwachung auf Anzeichen neuer K13-Mutationen zu erhöhen, auch im Kampf gegen die hypertension medications-Pandemie. Neben grundlegenden Taktiken wie die Erhöhung des Zugangs von lasix online Menschen zu Insektizid-behandelten Moskitonetzen, here’s, was helfen kann, einen Unterschied zu machen. Sicherstellen, dass Anbieter und Patienten Medikamente effektiv nutzen. Wenn Anbieter Behandlungen nicht richtig verschreiben oder Ihre Patienten den gesamten verordneten Kurs nicht einnehmen, trägt dies zur Entstehung arzneimittelresistenter Malariaparasiten bei., Regierungen und Globale Gesundheitsprogramme müssen lasix online die wirksame, sichere Verschreibung und angemessene Anwendung von Gesetzen verstärken. Zum Beispiel unterstützt Management Sciences for Health das Malaria-Fallmanagement in Benin, Madagaskar, Malawi und Nigeria weitgehend durch von USAID finanzierte Initiativen.

Das Programm lasix online schult, betreut und bewertet Gesundheitsdienstleister zur Anwendung nationaler malariabehandlungsrichtlinien. Ergreifen Sie heute Maßnahmen, um die Langlebigkeit von ACTs zu maximieren. Der Kampf um die Verzögerung der artemisinin-arzneimittelresistenz muss an zwei Fronten geführt werden., Die erste besteht darin, die Verwendung von qualitätsgesicherten Arzneimitteln in der richtigen Dosierung zu unterstützen und Ihre therapeutische Wirksamkeit kontinuierlich gegen auftretende Anzeichen von Resistenzen zu überwachen. Die zweite besteht darin, nationale malariaprogramme zu unterstützen, um mehr als eine artemisinin-basierte Behandlung zu lasix online verabschieden und einzusetzen, Z. B.

Zweitlinien-oder sogar mehrere erstlinien-Therapien zusammen mit der Zugabe von lasix online einzelnem niedrigdosiertem primaquin, um die übertragung resistenter Parasiten gemäß den Leitlinien der WHO zu blockieren. Strategien wie das hinzufügen eines Dritten Medikaments zu einem ACT†" einen dreifachen AKT bilden, oder TACT—werden ebenfalls untersucht., Schließlich müssen wir anerkennen, dass die Sonne auf den heutigen Drogen untergehen kann. Es mag lasix online ein langer Sonnenuntergang sein, aber wir müssen bereit sein für morgen. Entwickeln Sie die nächste Generation von Behandlungen. Medicines for Malaria Venture (MMV), eine gemeinnützige Forschungs-und Entwicklungsorganisation, und Ihre Forschungs-und pharmapartner haben das größte Portfolio an malariamitteln in der Geschichte entwickelt.

Das Fortschrittlichste neue antimalariamedikament gegen Parasiten, das Resistenzen gegen aktuelle Medikamente aufweist, befindet sich in der Entwicklung mit dem Schweizer Gesundheitsunternehmen Novartis., Es befindet sich derzeit in klinischen Studien und zielt darauf ab, Kinder im Alter von lasix online sechs Monaten zu behandeln, da malaria mehr Kinder unter fünf Jahren tötet als jede andere Altersgruppe. Nationale malariakontrollprogramme müssen bereit sein, dieses potenzielle neue Arzneimittel in Ihre budgets und Behandlungsrichtlinien aufzunehmen, sobald es verfügbar ist. Erweitern Sie die labortestkapazität lasix online. Eine verbesserte überwachung zur Verfolgung der Ausbreitung resistenter Plasmodien ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Fortschritts, einschließlich der Verwendung molekularer und genomischer Techniken., Viele afrikanische Länder südlich der Sahara verfügen jedoch noch nicht über die Ausrüstung, das Personal, die Finanzierung oder die Infrastruktur, um die Sequenzierung von malaria effizient zu bewältigen. Auch hier müssen Investoren lasix online und Mitarbeiter zusätzliche Kapazitäten stärken und aufbauen.

Die Nationalen Institute der Gesundheit und des Wellcome Trust eingerichtet haben, das Menschliche Vererbung und die Gesundheit in Afrika (H3Africa) initiative für den Aufbau von Kapazitäten auf dem Kontinent, wie die US-President’s Malaria Initiative–unterstützt Malaria-Resistenz-Monitoring in Afrika-Netzwerk, das unterstützt auch die Zusammenarbeit über die Kontinente., Die Africa CDC und die African Academy of Sciences haben Mittel bereitgestellt. Doch für eine ausreichende laborkapazität wird noch viel mehr benötigt. Entwickeln Sie einen lasix online grenzüberschreitenden Aktionsplan mit den Nachbarländern. Nun, da resistente Parasiten in Ruanda dokumentiert wurden, können Sie von Reisenden über Grenzen hinweg oder bereits in anderen afrikanischen Ländern getragen werden. Nationale malariakontrollprogramme und WHO’s regional-und landesbüros müssen die Zusammenarbeit zwischen den Ländern verstärken, Informationen austauschen sowie lasix online Gesundheitsdienstleister und Gemeinden über die Auswirkungen der mutation aufklären., Pharmazeutische Regulierungsbehörden sollten weiterhin Qualitätsstandards überwachen und durchsetzen, um minderwertige und gefälschte Arzneimittel zu verhindern und zu bekämpfen, die erheblich zur arzneimittelresistenz beitragen.

Die westafrikanische Gesundheitsorganisation. Südafrikanische Entwicklungsgemeinschaft lasix online. Und Ost -, zentral-und Südafrikanische Gesundheitsgemeinschaft sollten zusammenarbeiten, um die Bemühungen auszurichten. Südostasien hat diese mutation bereits ab 2013 gesehen und hält Sie mit sorgfältigem Einsatz von Medikamenten, die dort wirken, wo Sie am dringendsten benötigt werden, in Schach. Wir können das überlisten., Wir müssen unseren kollektiven menschlichen Einfallsreichtum und unsere Entschlossenheit einbringen, um sicherzustellen, dass der Kontinent, der die größte malaria-Belastung der Welt trägt, der aufkommenden Bedrohung durch diesen gefährlichen mutierten Parasiten einen Schritt Voraus ist.Januar 1958 stellte die US lasix online Ihren ersten Satelliten in den Weltraum.

Als die Jupiter-C-Rakete, die den Satelliten trug, Ihren Weg durch die Obere Atmosphäre verbrannte, waren die Ingenieure von Cape Canaveral in Florida â € œshouting, singen, jubeln.an der National Academy of Sciences gab es einen eifrigen ellbogenraum unter der Menge, um zu hören, dass die ersten USA, Satellit, Explorer 1, war oben.Aber wie haben sich die Amerikaner gefühlt, was folgte?. Viele Leute denken, dass die NASA-Programme der späten 1950er und 1960er Jahre äußerst beliebt waren, und es wird oft gesagt, dass das Apollo-Programm eine ansonsten vereinheitlichte nation lasix online Vereinte. In unserem gegenwärtigen moment der nationalen Uneinigkeit ist es verlockend, sich ein neu belebtes Programm der Weltraumforschung vorzustellen, das uns wieder zusammenbringt. Leider war die Weltraumforschung jedoch lasix online nie der nationale Vereiniger, den viele Leute denken., Während Wissenschaftler den Explorer 1 bejubelten, lehnten viele die folgenden menschlichen Raumfahrtprogramme ab und betrachteten Sie als teuer, gefährlich und weitgehend symbolisch. Viele militärische Führer widersetzten sich auch der menschlichen Raumfahrt und zogen es vor, Ressourcen auf die entscheidenden Herausforderungen des raketenantriebs und der raketenführung zu konzentrieren, die für das aufstrebende Programm für Interkontinentalraketen (ICBM) unerlässlich sind.

Dwight Eisenhower, Präsident zur Zeit von Explorer 1, war ein widerstrebender weltraumkrieger und lehnte die Idee eines weltraumrennens ab, da â € œrace” Eile implizierte, was wahrscheinlich zu Verschwendung führen würde., Obwohl oft behauptet wurde, dass die weltraumüberlegenheit in eine militärische überlegenheit münden würde, glaubte Ike, dass die USA vollständig mit bestehenden Atomwaffen und konventionellen Streitkräften verteidigt werden könnten. In späteren Jahren würde er das Apollo-Programm als “stunt entlassen.und dann waren lasix online da noch die Kosten. Unter den Präsidenten John F. Kennedy und lasix online Lyndon B. Johnson, budget der NASA skyrocketed—Apollo wäre die größte Friedenszeit Ausgaben in der amerikanischen geschicht—und Kongress bekam zunehmend unruhig.

Das Budget der NASA von 1964 lasix online Betrug 5,1 Milliarden US-Dollar. Das Budget von 1965 Betrug 5,3 Milliarden US-Dollar., Für Demokraten, die die Ausgaben für soziale Probleme erhöhen wollten, und Republikaner, die den Bundeshaushalt schrumpfen wollten, waren dies beunruhigende zahlen. Sie störten auch das amerikanische Volk. Während der 1960er Jahre lasix online zeigten Umfragen, dass eine Mehrheit der Amerikaner nicht glaubte, dass das Apollo-Programm die Kosten Wert war. Aber nachdem die Amerikaner es zum Mond geschafft hatten, wurde der größte Teil der früheren Skepsis vergessen, und als Apollo in die Geschichte eintrat, hatten die Menschen eine immer günstigere Sicht darauf., Laut einer Umfrage im Jahr 1989 hielten 77 Prozent der Amerikaner die Mondlandung für die Kosten Wert, im Gegensatz zu 1979, als nur 47 Prozent sich so fühlten.

Vielleicht ist es die Idee des Raums, die uns vereint, besonders wenn lasix online wir vom Schein der Nostalgie verzaubert sind. Oder vielleicht ist es einfach so, dass nichts so erfolgreich ist wie der Erfolg. Nach der Mondlandung entschieden die Amerikaner, dass es den Preis doch Wert war., NASA lasix online plant nun wieder auf den Mond zu gehen, mit dem Ziel der Landung astronauts—unter Ihnen mindestens eine woman—in der Nähe des Mond-Südpol im Jahr 2024, und wieder einmal das amerikanische Volk, darunter viele Wissenschaftler, sind skeptisch gegenüber dem Wert. Die meisten Amerikaner sind pro-NASA und pro-space. Eine Umfrage von 2018 Pew Research ergab, dass 80 Prozent der Meinung sind, dass die Raumstation eine gute Investition war, 72 Prozent der Meinung sind, dass es für die USA unerlässlich ist, ein weltweit führendes Unternehmen im Weltraum zu bleiben, und 65 Prozent sagen, dass dies durch die NASA geschehen sollte, nicht in Erster Linie durch private Unternehmen., Aber nur 18 Prozent denken, dass es oberste Priorität haben sollte, Menschen zum Mars zu schicken, und nur 13 Prozent unterstützen das senden von Menschen zum Mond.

Was wollen lasix online die Amerikaner von der NASA?. Die Antwort mag überraschen. 63 Prozent sagen, die NASA lasix online sollte die überwachung des globalen Klimas zu einer obersten Priorität machen. Wenn wir diejenigen einbeziehen, die der Meinung sind, dass dies eine wichtige (aber nicht oberste) Priorität sein sollte, steigt der Prozentsatz auf satte 88 Prozent. Die zweithöchste Priorität ist die Suche nach Asteroiden oder anderen Objekten, die unseren Planeten treffen könnten., Viele von uns haben sogar verabscheut, über den Klimawandel zu sprechen, weil es als divisiveâ€gesehen wird, aber eine Sache, die uns zu vereinen scheint, ist der glaube, dass das wichtigste, was wir im Raum tun können, ist Informationen zu sammeln, um uns und unsere einzige Erde zu schützen..

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Die in diesem Papier aufgedeckte Diskrepanz wird leider nicht überraschen.Beim Schreiben dieser †™ s Survey’ meine Gutenachtlesung ist ein Roman des späten viktorianischen Schriftstellers George Gissing, der in vielen seiner Romane erforscht die Position der Frauen im späten neunzehnten Jahrhundert. Einer der Charaktere opines “Woman ist immer noch versklavt, obwohl Männer heutzutage denken, es notwendig ist, es zu verschleiern.,Nach dem Lesen dieser beiden Artikel kann es sein, dass sich die Ärzteschaft in den letzten 150 Jahren in dieser Hinsicht wenig entwickelt hat.Die schwierige airwayThree lasix dosierung für hunde Papiere in dieser Ausgabe betrachten schwierig airways und deren management. In einem Papier aus Japan von Takahashi et al., Es gibt eine Überprüfung einer Datenbank aus einer großen Beobachtungsstudie zum Notfall-Atemwegsmanagement. Dies hat einen Anstieg der schwerwiegenden (aber nicht geringfügigen) unerwünschten Ereignisse in der älteren Bevölkerung gezeigt, die sich einer Notfall-Intubation unterziehen, hauptsächlich aufgrund einer Hypotonie nach der Intubation., Von der Helicopter Emergency Medical Service in London, es ist eine 20  - Jahres-Rückblick von emergency cricothyroidotomy, die offenbart, eine sehr niedrige rate der lasix dosierung für hunde Anforderung, die für die chirurgische airways in der pre-Krankenhaus environmentWhen durchgeführt, ist es oft aufgrund von Blut in die Luftwege zu verhindern laryngoskopie. Gaffar et al haben sich Trauma-CT-Scans angesehen und die durchschnittliche Cricothyroidmembrantiefe und http://performanceandpolitics.aber.ac.uk/about/artists/ Faktoren berechnet, die mit einer größeren Tiefe lasix dosierung für hunde verbunden sind.

Einige dieser Faktoren könnten überraschend sein, Diese sollten jedoch von denjenigen berücksichtigt werden, die sich auf die Durchführung eines chirurgischen Notwegs vorbereiten.,Pädiatrische Notfallmedizines gibt mehrere Papiere, die sich mit Themen in der pädiatrischen Notfallmedizin befassen. Die Ergebnisse eines pädiatrischen Notfallregisters in lasix dosierung für hunde Nicaragua (überprüft in Bressan et al) sind ernüchternd und die Verwendung von Point-of-Care-EEG in einer ED (beschrieben von Simma et al) faszinierend."data-icon-position-Daten-hide-link-title="0">Zwei weitere Papiere besonders ins Auge. Die Editoren Wahl in diesem Monat ist ein Papier suchen, auf dem wahrscheinlich Halswirbelsäule Bildgebung in der Pädiatrischen Bevölkerung, bei Verwendung von drei verschiedenen klinischen Entscheidungsregeln (CDRs) (Philips et al.)., Es gab große Unterschiede zwischen den Verletzungsraten der Halswirbelsäule und den Bildgebungsraten. Die Verwendung von CDRs hätte jedoch die Bildgebungsrate erhöht lasix dosierung für hunde. Das zweite Papier ist der kurze Bericht von Cameron et al., Hervorhebung lasix dosierung für hunde der Gefahren von Reisetassen für Kinder.

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In dem Papier von Parsons et al, der weltweit Unterschied in der akademischen Vertretung zwischen den Geschlechtern diskutiert wird, und ist besonders interessant angesichts der Tatsache, dass mehr Frauen sich immatrikulieren aus der medizinischen Schule in lasix online den USA (seit 2017) und Großbritannien (seit 1996–7)., Die Autoren gehen Sie dann mit Blick auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der medizinischen Führung in der EM-in die USA. Die in diesem Papier aufgedeckte Diskrepanz wird leider nicht überraschen.Beim Schreiben dieser †™ s Survey’ meine Gutenachtlesung ist ein Roman des späten viktorianischen Schriftstellers George Gissing, der in vielen seiner Romane erforscht die Position der Frauen im späten neunzehnten Jahrhundert. Einer der lasix online Charaktere opines “Woman ist immer noch versklavt, obwohl Männer heutzutage denken, es notwendig ist, es zu verschleiern.,Nach dem Lesen dieser beiden Artikel kann es sein, dass sich die Ärzteschaft in den letzten 150 Jahren in dieser Hinsicht wenig entwickelt hat.Die schwierige airwayThree Papiere in dieser Ausgabe betrachten schwierig airways und deren management. In einem Papier aus Japan von Takahashi et al., Es gibt eine Überprüfung einer Datenbank aus einer großen Beobachtungsstudie zum Notfall-Atemwegsmanagement.

Dies hat lasix online einen Anstieg der schwerwiegenden (aber nicht geringfügigen) unerwünschten Ereignisse in der älteren Bevölkerung gezeigt, die sich einer Notfall-Intubation unterziehen, hauptsächlich aufgrund einer Hypotonie nach der Intubation., Von der Helicopter Emergency Medical Service in London, es ist eine 20  - Jahres-Rückblick von emergency cricothyroidotomy, die offenbart, eine sehr niedrige rate der Anforderung, die für die chirurgische airways in der pre-Krankenhaus environmentWhen durchgeführt, ist es oft aufgrund von Blut in die Luftwege zu verhindern laryngoskopie. Gaffar et al haben sich lasix online Trauma-CT-Scans angesehen und die durchschnittliche Cricothyroidmembrantiefe und Faktoren berechnet, die mit einer größeren Tiefe verbunden sind. Einige dieser Faktoren könnten überraschend sein, Diese sollten jedoch von denjenigen berücksichtigt werden, die sich auf die Durchführung eines chirurgischen Notwegs vorbereiten.,Pädiatrische Notfallmedizines gibt mehrere Papiere, die sich mit Themen in der pädiatrischen Notfallmedizin befassen. Die Ergebnisse eines pädiatrischen Notfallregisters in Nicaragua (überprüft in Bressan et al) sind ernüchternd und die Verwendung von Point-of-Care-EEG in einer ED (beschrieben von Simma et al) faszinierend."data-icon-position-Daten-hide-link-title="0">Zwei weitere Papiere lasix online besonders ins Auge.

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How should I use Lasix?

Take Lasix by mouth with a glass of water. You may take Lasix with or without food. If it upsets your stomach, take it with food or milk. Do not take your medicine more often than directed. Remember that you will need to pass more urine after taking Lasix. Do not take your medicine at a time of day that will cause you problems. Do not take at bedtime.

Talk to your pediatrician regarding the use of Lasix in children. While this drug may be prescribed for selected conditions, precautions do apply.

Overdosage: If you think you have taken too much of Lasix contact a poison control center or emergency room at once.

NOTE: Lasix is only for you. Do not share Lasix with others.

Lasix iv push

NSW hat Letzte Nacht in den 24 Stunden bis 20.00 Uhr keine neuen Fälle von lokal übertragenem lasix iv push hypertension medications gemeldet.Drei Fälle wurden bei ausländischen Reisenden in hotelquarantäne http://www.samsung-fanreporter.de/?p=198 gemeldet, was die Gesamtzahl der Fälle in NSW auf 4,273 erhöhte. Bestätigte Fälle (einschließlich zwischenstaatlicher Bewohner in NSW-Gesundheitseinrichtungen) 4,273 Todesfälle (in NSW aus bestätigten Fällen) 55 Insgesamt durchgeführte tests 3,167,317 gestern Abend wurden 13,721 tests gemeldet, verglichen mit 14,697 in den letzten 24 Stunden lasix iv push. Von den drei neuen Fällen bis 20 Uhr gestern Abend wurden alle in übersee erworben und befinden sich jetzt in hotelquarantäne.,NSW Health behandelt 63 hypertension medications-Fälle. Ein patient lasix iv push befindet sich auf der Intensivstation und benötigt keine Beatmung. Fünfundneunzig Prozent der Fälle, die von NSW Health behandelt werden, lasix iv push sind nicht akut, ambulante Versorgung.NSW Health dankt der community dafür, dass Sie sich gemeldet hat, um getestet zu werden.

Wir fordern weiterhin jeden mit den mildesten Symptomen auf, sofort einen Test durchzuführen und dann isoliert zu bleiben, bis ein negatives Ergebnis vorliegt. Die Quelle der jüngsten lasix iv push Fälle in Moss Vale wird weiterhin untersucht., Aufgrund dieser und anderer neuerer Fälle, im Einklang mit früheren Ratschlägen gilt der Aufruf zum testen weiterhin insbesondere für Menschen im Südwesten Sydneys, einschließlich in und um die Gemeinden Leppington, Hoxton Park und Prestons. Und für Menschen lasix iv push in der Region Southern Highlands, einschließlich der Gemeinden in und um Moss Vale, Mittagong und Bowral. In diesen Regionen wurden zusätzliche testkapazitäten zur Verfügung gestellt. Der Prozess lasix iv push der Infektion und Infektion anderer erfolgt oft still, unsichtbar und unbeabsichtigt., Es ist offensichtlich, dass sich das lasix leicht von person zu person ausbreiten kann.

Einige, die mit dem lasix infiziert sind, wissen möglicherweise nicht, dass Sie die Infektion haben, wenn lasix iv push die Symptome mild sind oder überhaupt nicht vorhanden sind. Um sicherzustellen, dass wir die Ausbreitung des lasix weiterhin kontrollieren können, ist es am wichtigsten, die Tests voranzutreiben, wenn Bedenken bestehen, dass Sie möglicherweise exponiert sind oder Symptome haben., Es wird erwartet, dass soziale und gemeinschaftliche Zusammenkünfte während der bevorstehenden Ferienzeit zunehmen werden, und es ist sehr wahrscheinlich, dass hypertension medications weiterhin in der Gemeinschaft zirkulieren wird, auch unter Menschen mit mild oder Nein symptoms.It es ist wichtig, dass wir alle weiterhin die Vorteile von Outdoor-Veranstaltungsorten nutzen und die hypertension medications-sicheren Praktiken beibehalten, an die wir uns gewöhnt haben, Z. B. Körperliche Distanzierung, das tragen einer Maske an Orten, an denen Sie sich nicht von anderen entfernen können, und eine gute Handhygiene praktizieren.,Die kontaktverfolgung zur Eindämmung der übertragung des lasix hängt davon ab, dass Unternehmen über effektive hypertension medications-Sicherheitspläne und Anmeldeprozesse für Kunden verfügen. Der jüngste cluster im Südwesten Sydneys unterstreicht die Bedeutung dieser Maßnahmen, und wir fordern Unternehmen und Gönner auf, Ihre part.To helfen Sie, die Ausbreitung von hypertension medications zu stoppen.

Wenn Sie sich unwohl fühlen, werden Sie sofort getestet und isoliert †" don’T Verzögerung.Waschen Sie Ihre Hände regelmäßig. Nehmen Sie Händedesinfektionsmittel mit, wenn Sie ausgehen.Halten Sie Abstand. Lassen Sie 1,5 Meter zwischen sich und anderen., Tragen Sie eine Maske, wenn mit öffentlichen Verkehrsmitteln, rideshares und taxis, und in Geschäften, Kultstätten und anderen Orten, wo Sie can’T physisch Abstand. Bei Taxen oder Mitfahrgelegenheiten sollten Pendler auch hinten sitzen.Es gibt mehr als 300 hypertension medications-teststandorte in ganz NSW. Um Ihre nächstgelegene Klinik zu finden, besuchen Sie hypertension medications-testkliniken oder wenden Sie sich an Ihren Hausarzt.

Die meisten Menschen erhalten Ihre Testergebnisse innerhalb von 24 Stunden.,Wahrscheinliche Quelle für bestätigte hypertension medications-Fälle in NSWOverseas 3262,312 Interstate 0090localally erworben †"Kontakt eines bestätigten Falles und/oder in einem bekannten cluster 091,474 Lokal erworben â€" Quelle nicht identifiziert 01397Note. Fallzahlen für einen bestimmten Tag gemeldet können im Laufe der Zeit aufgrund laufender Untersuchungen und Fallprüfung variieren.,*benachrichtigt von 8pm am 6 November 2020 bis 8pm 7 November 2020**von 8pm 1 November 2020 bis 8pm 7 November 2020Returned Reisende in hotelquarantäne auf datesymptomatische Reisende getestet 6,591 Positiv getestet150asymptomatische Reisende untersucht am Tag 2 43,675 positiv Bewertet239asymptomatische Reisende untersucht am Tag 1055,753 positiv Bewertet139video updateNSW Health fordert die Menschen in der Region Rouse Hill auf, sich testen zu lassen, ob Sie selbst die mildesten hypertension medications-Symptome nach das überwachungsprogramm entdeckte Spuren des lasix in der Umgebung., Das Einzugsgebiet umfasst etwa 120.000 Menschen. Fragmente des lasix, die bewirkt, hypertension medications haben, wurde festgestellt, dass in Proben, die am Donnerstag, dem 5. November aus der Kanalisation, die Kanalisation, Teile der Quäker Hill, Castle Hill, Annangrove, Kellyville, Box Hill, Kenthurst, Glenhaven, Die Teiche, Rouse Hill, North Kellyville, Kellyville Ridge, Beaumont Hills, Stanhope Gardens, Baulkham Hills, Glenwood, Bella Vista, Parklea, Acacia Gardens und Norwest., Das positive Testergebnis kann auf das abwerfen des lasix durch jemanden zurückzuführen sein, der zuvor an der Krankheit erkrankt war, wobei das lasix bis zu sechs bis acht Wochen später durch sein system "verschüttet" wurde.NSW Health erinnert die community weiterhin daran, auf Symptome zu achten und sich zum testen zu melden.Symptome wie laufende Nase oder kratzender Hals, Husten, Müdigkeit, Fieber oder Geschmacks-oder geruchsverlust können hypertension medications signalisieren.Nach dem hypertension medications-Test müssen Sie isoliert bleiben, bis ein negatives Ergebnis vorliegt.,In der Nähe testen Kliniken umfassen:Bella Vista Klinischen Labors der Pathologie Drive-through-Klinik, 14 Lexington Drive, L1, Unit 104, Bella VistaQuakers Hill Drive-through-Klinik, 6 Melrose Avenue, Quäker HillCastle Hill Drive-through-Klinik, Castle Hill ShowgroundBlacktown Showground Douglass Hanly Moir Pathologie Drive-through-Klinik, Blacktown Showground CarparkFor anderen Kliniken in der Nähe, besuchen Sie hypertension medications Prüfung Kliniken oder Kontaktieren Sie Ihren Hausarzt.Es gibt mehr als 300 hypertension medications-teststandorte in ganz NSW., Die Tests auf molekulare Marker von hypertension, dem lasix, das hypertension medications verursacht, begannen im Juli und fügten ein weiteres Instrument im Kampf gegen die Globale Pandemie hinzu.Es gibt keine Beweise dafür, dass hypertension medications über Abwassersysteme übertragen wird..

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Kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern

Eine person wurde getötet, als ein Mercedes-Benz über Nacht in der kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern Gegend gegen einen Traktoranhänger prallte.Der Vorfall lasix für hunde kosten ereignete sich am Freitag, Jan. 1 um ungefähr 2. 30 Uhr in Rockland County auf der Südseite kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern der I-87 in Chestnut Ridge.Eine vorläufige Untersuchung ergab, dass Dante M. Damanti, Alter 41, von Lebanon,Pennsylvania, ein behindertes Fahrzeug auf der rechten Spur in Richtung Süden an der Meile marker 24.,4, nach state policeDamanti parkte seinen 2018 Freightliner Traktoranhänger auf der rechten Spur hinter dem Behinderten Fahrzeug und stellte orangefarbene gefahrendreiecke auf, während er auf einen Abschleppwagen wartete, sagte die Staatspolizei.

Während der kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern Abschleppwagen das Behinderte Fahrzeug beladete, stieß ein 2015 Mercedes-Benz, der in Richtung Süden fuhr, auf das Heck des traktoranhängers. Der Fahrer des Mercedes, Mardochena Louis, Alter 26, von Spring Valley, tödliche Verletzungen erlitten und wurde am Tatort von der Rockland County Medical Examiner für tot erklärt.Der Beifahrer des Mercedes Benz, Quinten T., Jackson, 35, von Spring Valley, wurde mit mehreren Verletzungen zum Westchester Medical Center transportiert und befindet sich derzeit in ernstem, aber stabilem Zustand. Damanti, der zum Zeitpunkt des Absturzes im Traktoranhänger saß, wurde nicht verletzt. Der kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern Abschleppwagen und das Behinderte Fahrzeug waren nicht an der Kollision beteiligt und es wurden keine zusätzlichen Verletzungen gemeldet.

Troopers wurden vor Ort von Troop F BCI unterstützt. Der Absturz kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern wird weiterhin untersucht. Klicken Sie hier, um sich für die kostenlosen täglichen E-Mails und nachrichtenwarnungen von Daily Voice anzumelden.,Bundesgesundheitsbeamte erinnern sich an ein hundefutterprodukt, das zur Vergiftung von mehr als zwei Dutzend Haustieren führte, die starben und mehrere andere krank machten.Die FDA gab eine Warnung an Tierhalter und Tierärzte in Bezug auf bestimmte lose von Sportmix Tiernahrung Produkte, die tödliche Mengen an aflatoxin enthalten könnten, die auf mais und Getreide wachsen und Tiere vergiften können.Nach Angaben der FDA, am Mittwoch, Dez. 30, Midwestern Pet Food, Inc., kündigte einen Rückruf bestimmter Produkte an, nachdem die FDA auf Berichte über mindestens 28 Hunde aufmerksam gemacht wurde, die starben, und acht, die aufgrund des Verzehrs der zurückgerufenen Artikel krank geworden waren.Bei der Prüfung wurde festgestellt, dass die Rückrufaktionen sehr hohe aflatoxinwerte aufweisen, bei denen es sich um ein toxin handelt, das vom Schimmelpilz Aspergillus flavus produziert wird.Symptome einer aflatoxinvergiftung sind Trägheit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gelbsucht oder Durchfall.

In den schwersten Fällen kann die Krankheit tödlich sein, da Haustiere manchmal langfristige Leberschäden erleiden, ohne Symptome zu zeigen.,“Pets kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern sind sehr anfällig für aflatoxinvergiftung, weil, im Gegensatz zu Menschen, die eine abwechslungsreiche Ernährung Essen, Haustiere in der Regel das gleiche Essen kontinuierlich über längere Zeiträume, †â die FDA festgestellt. €œIf ein pet’s Nahrung aflatoxin enthält, könnte das toxin im pet’s system ansammeln, wie Sie weiterhin das gleiche Essen Essen.Zurückgerufene Artikel. Sportmix Energy Plus, 50-Pfund-Beutel;Sportmix Energy Plus, 44-Pfund-Beutel;Sportmix Premium High Energy, 50-Pfund-Beutel;Sportmix Premium High Energy, 44-Pfund-Beutel;Sportmix Original Cat, 31-Pfund-Beutel;Sportmix Original Cat, 15-Pfund-Beutel.,Die FDA warnte, dass die zurückgerufenen Produkte noch auf pet owners’ Regale oder in kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern den Läden sein können. Die zurückgerufenen tiernahrungsmischungen wurden Bundesweit an online-Händler und-Geschäfte verteilt.“If Ihr Haustier Symptome von aflatoxin-Vergiftung hat, wenden Sie sich sofort an einen Tierarzt, â€?.

Gesundheitsbeamte bemerkt. €œEven Haustiere ohne Symptome können Leberschäden erlitten haben, so können Sie Ihren Tierarzt Kontaktieren möchten, wenn Ihr Hund eines der zurückgerufenen Produkte gegessen hat, während eine vollständige Diät Geschichte zu Ihrem Tierarzt Bereitstellung.,”“There keine Belege dafür, dass Tierhalter, die mit Produkten mit aflatoxin-Risiko aflatoxin-Vergiftung,” der kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern FDA Hinzugefügt.  € œHowever, Tierbesitzer sollten immer Ihre Hände waschen nach dem Umgang mit Tiernahrung.”die FDA stellte fest, dass die Untersuchung im Gange ist, und der Umfang des Rückrufs kann erweitert werden und die Zahl der Todesopfer könnte steigen, wenn neue Informationen zur Verfügung gestellt werden. Tierärzte, die kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern aflatoxingift vermuten, wurden gebeten, sich an die FDA zu wenden, da der Fall weitergeht.

Klicken Sie hier, um sich für die kostenlosen täglichen E-Mails und nachrichtenwarnungen von Daily Voice anzumelden.,Das Hudson Valley verzeichnete neue Zuwächse sowohl bei der Anzahl neuer hypertension medications-Fälle als auch bei der positiven Infektionsrate, wie aus Daten des New Yorker Gesundheitsministeriums vom Freitag, dem 1. Januar, hervorgeht. 1.Die positive Infektionsrate im Hudson https://www.moorbad-badgrosspertholz.at/kurgva/mitbring-checkliste/ Valley kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern der letzten vier Tage ist wie folgt.Montag, Dez. 28.

06,33 Prozent kaufen sie lasix online mit kostenlosen mustern 29. 6.68 Prozent Mittwoch, Dez. 30. 7,09 prozentthursday, Dez.

Die Zahl der Todesopfer bei den Anschlägen in Paris ist nach Angaben von Menschenrechtsaktivisten weiter gestiegen. 1. Rund 35 Prozent der Krankenhausbetten der region stehen noch zur Verfügung.,Derzeit werden 415 hypertension medications-Patienten in 685 Intensivstationen im Hudson Valley behandelt, wobei 40 Prozent dieser Betten noch verfügbar sind. Die Gesamtzahl der neuen hypertension medications-Fälle, die in den sieben Grafschaften des Hudson Valley gemeldet wurden, ist am Donnerstag:Westchester.

953Orange. 322Dutchess. 297Rockland. 258Ulster.

137Putnam. 106Sullivan. 63summe. 2,136 Im Hudson Valley gab es 18 neu gemeldete Todesfälle im Zusammenhang mit hypertension medications, mit 11 in Westchester, drei in Dutchess und zwei jeweils in Rockland und Ulster counties.

Während der Pandemie gab es landesweit 30,208 hypertension medications-Todesfälle.,Hier sind landesweite Daten für Donnerstag. Testergebnisse gemeldet-219,253 Insgesamt Positiv-16,497 Prozent Positiv-7,52% Krankenhausaufenthalt von Patienten-7,886 (-49)neu Aufgenommene Patienten - 1,006 Anzahl Intensivstation - 1,292 (+16)Anzahl Intensivstation mit Intubation - 776 (+53)Gesamtentladungen - 102,968 (+839)Todesfälle - 166"Wenn wir in dieses neue Jahr eintreten, sollten New Yorker mit einer hellen Hoffnung für die Zukunft belebt werden", sagte Gouverneur Andrew Cuomo am Freitag. "Wir wissen, was wir tun müssen, um diesen unsichtbaren Feind zu besiegen, und wir werden daran erinnert, was erreicht werden kann, wenn wir zusammenkommen und auf eine einheitliche Lösung hinarbeiten., "Während wir 2021 beginnen, ermutige ich alle New Yorker, auf Ihre besseren Engel zu schauen und die Praktiken fortzusetzen, die wir kennen stoppen Sie die Ausbreitung dieses lasix - waschen Sie sich die Hände, entfernen Sie sich sozial und tragen Sie eine Maske. Ich bin zuversichtlich, dass wir diesen Krieg zusammen gewinnen werden, weil wir New York Hart sind."Klicken Sie hier, um sich für die kostenlosen täglichen E-Mails und nachrichtenwarnungen von Daily Voice anzumelden..

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Iv lasix nebenwirkungen

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine iv lasix nebenwirkungen Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern lasix injection preis in deutschland und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., iv lasix nebenwirkungen Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren iv lasix nebenwirkungen entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung iv lasix nebenwirkungen auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team iv lasix nebenwirkungen und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von iv lasix nebenwirkungen Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None none none IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ lasix online eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man lasix online sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, lasix online und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten Gentests.

Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben. Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung einer überweisung auf lasix online die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu lasix online einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie.

Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit lasix online Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B. Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B.

DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren. Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet.

Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen.

Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik. Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist.

Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern. Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden.

Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren. Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben.

In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein.

Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen. Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B.

Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z. B.

SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf.

Was berichten Labore?. , Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ.

Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen. Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben.

Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können. Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte.

Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren.

Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität. Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet.

Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden. Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren.

Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92. Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung.

Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al.

Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen. Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme.

Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet. Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel.

GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097.

Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien. Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung.

Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04. P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38.

P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20.

P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann. Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung.

Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle. Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285.

40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert. Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht.

Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich.

Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist. Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten.

Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern. Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al.

Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt. Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21.

32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen.

Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert. Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen.

Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko. Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte.

Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

Erhöht lasix den blutzucker

Starten Präambel Gesundheitsressourcen und Services Administration erhöht lasix den blutzucker (HRSA), Department of Health and Human Services. Bemerken. In übereinstimmung mit dem Erfordernis erhöht lasix den blutzucker der Möglichkeit einer öffentlichen Stellungnahme zu vorgeschlagenen datenerfassungsprojekten des Paperwork Reduction Act von 1995 kündigt HRSA Pläne an, dem Office of Management and Budget (OMB) eine nachstehend beschriebene Anforderung zur Datenerhebung (Information Collection Request, ICR) vorzulegen. Vor der Einreichung des ICR bei OMB bittet HRSA die öffentlichkeit um Kommentare zur lastschätzung unten oder zu einem anderen Aspekt des ICR., Kommentare zu diesem ICR sollten spätestens am 15.

Senden Sie Ihre Kommentare an paperwork@hrsa.gov oder senden Sie eine E-mail an den HRSA Information Collection Clearance Officer, Raum 14N136B, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857. Starten Sie Weitere Informationen, um weitere Informationen zum vorgeschlagenen Projekt anzufordern oder eine Kopie der datenerfassungspläne und instrumententwürfe zu erhalten, E-Mail paperwork@hrsa.gov oder rufen Sie Lisa Wright-Solomon an, die HRSA Information Collection Clearance Officer unter (301) 443-1984., Ende Weitere Informationen Ende Präambel Beginnen Sie Ergänzende Informationen Wenn Sie Kommentare abgeben oder Informationen anfordern, geben Sie bitte die Gedruckte Startseite an 65834informationsanforderungserfassungstitel erhöht lasix den blutzucker als Referenz. Titel der Informationssammlung. Befragung Berechtigter Nutzer der National Practitioner Data Bank, erhöht lasix den blutzucker OMB No.

0915-0366†" Wiedereinsetzung Mit Änderung. Abstract. HRSA-Pläne zur Erhebung erhöht lasix den blutzucker der Benutzer National Practitioner Data Bank (NPDB). Ziel dieser Umfrage ist es, die Allgemeine Zufriedenheit der berechtigten Nutzer der NPDB zu bewerten., Diese Umfrage wird eine Bewertung der Wirksamkeit der NPDB als ein "flagging" - system, Quelle der Informationen und Ihrer Nutzung in Entscheidungsprozessen.

Darüber hinaus sammelt diese Umfrage Informationen von Organisationen und Einzelpersonen, die die NPDB Abfragen, um Ihre Benutzererfahrung zu verstehen und zu verbessern. Diese Umfrage ist eine Neuauflage der NPDB-Umfrage 2012 mit einigen erhöht lasix den blutzucker änderungen., Notwendigkeit und Vorgeschlagene Verwendung Der Informationen. Die Umfrage sammelt Informationen über die Erfahrungen der Teilnehmer mit der Abfrage und Berichterstattung an die NPDB, Wahrnehmungen von Praktikern des Gesundheitswesens mit berichten, Auswirkungen von NPDB-berichten auf die Entscheidungsfindung von Organisationen und die Zufriedenheit mit verschiedenen NPDB-Produkten und-Dienstleistungen. Die Umfrage wird auch an Praktiker erhöht lasix den blutzucker im Gesundheitswesen durchgeführt, die den von der NPDB bereitgestellten selbstabfragedienst nutzen., Die self-queriers werden gebeten, über Ihre Erfahrungen von Abfragen, die Auswirkungen haben Berichte in der NPDB auf Ihre Karriere und Organisationen im Gesundheitswesen Wahrnehmung von und Zufriedenheit mit verschiedenen NPDB Produkte und Dienstleistungen.

Das Verständnis der Zufriedenheit der selbstabfrager und deren Nutzung der Informationen ist ein wichtiger Bestandteil der Umfrage. Vorgeschlagene änderungen an dieser ICR umfassen die folgenden. 1. In der vorgeschlagenen entitätsumfrage gibt es 37 Module und 258 Fragen., Aus der vorherigen 2012-Umfrage gibt es 15 gelöschte Fragen und 13 neue Fragen zusätzlich zu vorgeschlagenen änderungen an 12 umfragefragen.

2. In der vorgeschlagenen selbstabfragebefragung gibt es 22 Module und 88 Fragen. Aus der vorherigen 2012-Umfrage gibt es 5 gelöschte Fragen und 5 neue Fragen zusätzlich zu vorgeschlagenen änderungen an zwei umfragefragen. Wahrscheinliche Befragte.

Berechtigte Benutzer der NPDB werden gebeten, eine webbasierte Umfrage durchzuführen. Die aus der Umfrage gesammelten Daten werden mit früheren Umfrageergebnissen verglichen., Diese Umfrage liefert HRSA die Informationen, die für Forschungszwecke und zur Verbesserung der Benutzerfreundlichkeit und Effektivität der NPDB erforderlich sind. Lastenauszug. Belastung in diesem Zusammenhang bedeutet Die Zeit, die Personen aufwenden, um die angeforderten Informationen zu generieren, aufrechtzuerhalten, aufzubewahren, offenzulegen oder bereitzustellen., Dies umfasst die Zeit, die benötigt wird, um Anweisungen zu überprüfen, Technologien und Systeme zu entwickeln, zu erwerben, zu installieren und zu nutzen, um Informationen zu sammeln, zu validieren und zu verifizieren, Informationen zu verarbeiten und aufrechtzuerhalten, Informationen preiszugeben und bereitzustellen, Personal auszubilden und auf eine Sammlung von Informationen reagieren zu können, Datenquellen zu durchsuchen, die Sammlung von Informationen abzuschließen und zu überprüfen sowie Informationen zu übermitteln oder anderweitig offenzulegen.

Die für diese Anforderung der Datenerhebung geschätzten jährlichen gesamtbelastungsstunden sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst., Geschätzte geschätzte Jährliche Belastungsstundenformel Anzahl der Befragten Anzahl der Antworten pro befragtergesamtgesamtgesamtgesamtgesamtgesamtlast pro Antwort (in Stunden) gesamtlaststundensnpdb-Benutzerzahl Befragten15,000115,0000.253,750 NPDB-Selbstabfrageantworten2,00012,0000.,10200total17,00017,0003, 950 HRSA bittet insbesondere um Kommentare zu (1) der Notwendigkeit und dem nutzen der vorgeschlagenen Informationssammlung für die ordnungsgemäße Erfüllung der Funktionen der Agentur, (2) der Genauigkeit der geschätzten Belastung, (3) Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität, des Nutzens und der Klarheit der zu erhebenden Informationen und (4) der Verwendung automatisierter erhebungstechniken oder anderer Formen der Informationstechnologie, um die Belastung durch die Informationssammlung zu minimieren. Start Unterschrift Maria G. Button, Direktor, Exekutivsekretariat. Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc., 2020-22964 [10-15-20.

Starten Präambel Gesundheitsressourcen und Services Administration (HRSA), Department lasix online of Health and Human Services. Bemerken. In übereinstimmung mit dem Erfordernis der Möglichkeit einer öffentlichen Stellungnahme zu vorgeschlagenen datenerfassungsprojekten des Paperwork Reduction Act von 1995 kündigt HRSA Pläne lasix online an, dem Office of Management and Budget (OMB) eine nachstehend beschriebene Anforderung zur Datenerhebung (Information Collection Request, ICR) vorzulegen.

Vor der Einreichung des ICR bei OMB bittet HRSA die öffentlichkeit um Kommentare zur lastschätzung unten oder zu einem anderen Aspekt des ICR., Kommentare zu diesem ICR sollten spätestens am 15. Senden Sie Ihre Kommentare an paperwork@hrsa.gov oder senden Sie eine E-mail an den HRSA Information Collection Clearance Officer, Raum 14N136B, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857. Starten Sie Weitere Informationen, um weitere Informationen zum vorgeschlagenen Projekt anzufordern oder eine Kopie der datenerfassungspläne und instrumententwürfe zu erhalten, E-Mail paperwork@hrsa.gov oder rufen Sie Lisa Wright-Solomon an, die HRSA Information Collection Clearance Officer unter (301) 443-1984., Ende Weitere Informationen lasix online Ende Präambel Beginnen Sie Ergänzende Informationen Wenn Sie Kommentare abgeben oder Informationen anfordern, geben Sie bitte die Gedruckte Startseite an 65834informationsanforderungserfassungstitel als Referenz.

Titel der Informationssammlung. Befragung Berechtigter Nutzer lasix online der National Practitioner Data Bank, OMB No. 0915-0366†" Wiedereinsetzung Mit Änderung.

Abstract. HRSA-Pläne zur lasix online Erhebung der Benutzer National Practitioner Data Bank (NPDB). Ziel dieser Umfrage ist es, die Allgemeine Zufriedenheit der berechtigten Nutzer der NPDB zu bewerten., Diese Umfrage wird eine Bewertung der Wirksamkeit der NPDB als ein "flagging" - system, Quelle der Informationen und Ihrer Nutzung in Entscheidungsprozessen.

Darüber hinaus sammelt diese Umfrage Informationen von Organisationen und Einzelpersonen, die die NPDB Abfragen, um Ihre Benutzererfahrung zu verstehen und zu verbessern. Diese Umfrage ist eine Neuauflage der NPDB-Umfrage 2012 mit einigen änderungen., Notwendigkeit lasix online und Vorgeschlagene Verwendung Der Informationen. Die Umfrage sammelt Informationen über die Erfahrungen der Teilnehmer mit der Abfrage und Berichterstattung an die NPDB, Wahrnehmungen von Praktikern des Gesundheitswesens mit berichten, Auswirkungen von NPDB-berichten auf die Entscheidungsfindung von Organisationen und die Zufriedenheit mit verschiedenen NPDB-Produkten und-Dienstleistungen.

Die Umfrage wird auch an Praktiker im Gesundheitswesen durchgeführt, die den von der NPDB bereitgestellten selbstabfragedienst nutzen., Die self-queriers werden lasix online gebeten, über Ihre Erfahrungen von Abfragen, die Auswirkungen haben Berichte in der NPDB auf Ihre Karriere und Organisationen im Gesundheitswesen Wahrnehmung von und Zufriedenheit mit verschiedenen NPDB Produkte und Dienstleistungen. Das Verständnis der Zufriedenheit der selbstabfrager und deren Nutzung der Informationen ist ein wichtiger Bestandteil der Umfrage. Vorgeschlagene änderungen an dieser ICR umfassen die folgenden.

1. In der vorgeschlagenen entitätsumfrage gibt es 37 Module und 258 Fragen., Aus der vorherigen 2012-Umfrage gibt es 15 gelöschte Fragen und 13 neue Fragen zusätzlich zu vorgeschlagenen änderungen an 12 umfragefragen. 2.

In der vorgeschlagenen selbstabfragebefragung gibt es 22 Module und 88 Fragen. Aus der vorherigen 2012-Umfrage gibt es 5 gelöschte Fragen und 5 neue Fragen zusätzlich zu vorgeschlagenen änderungen an zwei umfragefragen. Wahrscheinliche Befragte.

Berechtigte Benutzer der NPDB werden gebeten, eine webbasierte Umfrage durchzuführen. Die aus der Umfrage gesammelten Daten werden mit früheren Umfrageergebnissen verglichen., Diese Umfrage liefert HRSA die Informationen, die für Forschungszwecke und zur Verbesserung der Benutzerfreundlichkeit und Effektivität der NPDB erforderlich sind. Lastenauszug.

Belastung in diesem Zusammenhang bedeutet Die Zeit, die Personen aufwenden, um die angeforderten Informationen zu generieren, aufrechtzuerhalten, aufzubewahren, offenzulegen oder bereitzustellen., Dies umfasst die Zeit, die benötigt wird, um Anweisungen zu überprüfen, Technologien und Systeme zu entwickeln, zu erwerben, zu installieren und zu nutzen, um Informationen zu sammeln, zu validieren und zu verifizieren, Informationen zu verarbeiten und aufrechtzuerhalten, Informationen preiszugeben und bereitzustellen, Personal auszubilden und auf eine Sammlung von Informationen reagieren zu können, Datenquellen zu durchsuchen, die Sammlung von Informationen abzuschließen und zu überprüfen sowie Informationen zu übermitteln oder anderweitig offenzulegen. Die für diese Anforderung der Datenerhebung geschätzten jährlichen gesamtbelastungsstunden sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst., Geschätzte geschätzte Jährliche Belastungsstundenformel Anzahl der Befragten Anzahl der Antworten pro befragtergesamtgesamtgesamtgesamtgesamtgesamtlast pro Antwort (in Stunden) gesamtlaststundensnpdb-Benutzerzahl Befragten15,000115,0000.253,750 NPDB-Selbstabfrageantworten2,00012,0000.,10200total17,00017,0003, 950 HRSA bittet insbesondere um Kommentare zu (1) der Notwendigkeit und dem nutzen der vorgeschlagenen Informationssammlung für die ordnungsgemäße Erfüllung der Funktionen der Agentur, (2) der Genauigkeit der geschätzten Belastung, (3) Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität, des Nutzens und der Klarheit der zu erhebenden Informationen und (4) der Verwendung automatisierter erhebungstechniken oder anderer Formen der Informationstechnologie, um die Belastung durch die Informationssammlung zu minimieren. Start Unterschrift Maria G.

Button, Direktor, Exekutivsekretariat. Ende Unterschrift Ende Ergänzende Informationen [FR Doc., 2020-22964 [10-15-20. 08.